JCI︱张亮/王占祥团队发现自分泌途径调控少突胶质细胞分化和促进髓鞘再生
撰文︱刘志雄
责编︱王思珍
在中枢神经系统中，少突胶质细胞（oligodendrocyte）是由少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cell，OPC）分化而来，可以形成髓鞘包裹神经轴突，从而使神经信号沿着轴突进行快速地传递，给予轴突物理保护和能量支持等。在一些脱髓鞘疾病中，如多发性硬化症、视神经脊髓炎和脑白质营养不良症等，髓鞘缺失损害神经信号传递，导致轴突退化和神经元病变[1]。因此，了解如何促进OPC分化对脱髓鞘相关疾病的治疗具有重要的意义。
在一些神经系统疾病中，经常可以观察到蛋白运输异常和蛋白质聚集[2]。COPII（coat protein complex II ，外壳蛋白复合物II）介导了膜蛋白和可溶性蛋白从内质网运输到高尔基体，由五个核心组件构成，包括Sar1和两个复合物Sec23-Sec24和Sec13-Sec31。COPII的功能异常会抑制蛋白分泌并对细胞分化和稳态产生影响，许多研究表明COPII成分与人类疾病之间存在联系[3,4]，如Sec31突变导致严重的神经系统综合征[5]。少突胶质细胞在分化时表面积变大了6500多倍, 需要经历非常活跃的货物运输[6]。然而，目前COPII成分在少突胶质细胞分化和髓鞘形成中的生理功能和潜在机制尚不清楚。
近日，厦门大学的张亮团队和王占祥团队合作在The Journal of Clinical Investigation上发表了题为“Sec13 promotes oligodendrocyte differentiation and myelin repair through autocrine pleiotrophin signaling”的研究论文，揭示了在少突胶质细胞分化过程中COPII的生理功能和作用机制。COPII组分在髓鞘生成过程中表达上调，敲除COPII组分Sec13导致髓鞘生成障碍，Sec13介导了PTN的自分泌，而分泌的PTN又可以促进少突胶质细胞分化和加快髓鞘损伤修复。该文首次发现了自分泌在少突细胞分化和髓鞘再生中发挥重要的功能，为脱髓鞘相关疾病的治疗提供了新的思路。
为了理解COPII膜泡运输在髓鞘生成过程的作用，论文作者首先用促进蛋白运输的药物TUDCA处理髓鞘损伤的小鼠，发现TUDCA可以加快髓鞘修复的速度；用抑制内质网至高尔基体蛋白运输的药物BFA处理少突胶质前体细胞（OPC），会显著抑制其分化形成髓鞘的能力（图1），这提示蛋白质转运与少突胶质细胞分化和髓鞘再生有关。接着，论文作者分析了COPII组份在OPC分化时的表达模式，发现在髓鞘损伤后Sec13和Sec31A表达上调。同时，敲低COPII各个组分，则抑制髓鞘基因的表达。这些结果表明COPII对于OPC分化是必需的。
图1 髓鞘形成需要蛋白质转运
（图源：Liu Z, et al., J Clin Invest, 2022）
论文作者构建了Sec13的条件性敲除小鼠。在小鼠体内、离体环境和髓鞘损伤修复过程中均证实，Sec13是OPC分化形成髓鞘所必需的。那么Sec13的敲除是如何导致髓鞘生成异常的？为了回答这一问题，论文作者首先了解了Sec13的功能，Sec13分别可以作为COPII组分、核孔复合体组分和mTOR通路的GATOR2的组分。然而，Sec13的缺失后，论文作者未检测到核孔复合体或mTOR通路的功能受到任何显著的影响。同时，作者发现已分化的少突胶质细胞的条件性培养基可以促进OPC分化，利用液相质谱分析，检测到OPC分化过程中分泌蛋白增多，Sec13的缺失则导致这些蛋白分泌减少。
多效生长因子（pleiotrophin，PTN）是一种神经生长因子，参与多种生理过程，包括细胞分化、增殖、迁移、血管生成等。作者发现，在受Sec13调控的分泌蛋白中，其中PTN被分泌出来后可以显著促进OPC的分化，而突变了信号肽的PTN无法分泌出来发挥促进作用，PTN的分泌依赖于Sec13。此外，PTN可以回补Sec13敲低带来的OPC分化异常的表型，说明了Sec13调控髓鞘生成主要是通过PTN的分泌来实现（图2）。那么，PTN是通过什么通路来影响髓鞘生成的呢？论文作者利用免疫共沉淀和蛋白免疫印迹实验，发现PTN作用于细胞膜受体PTPRZ1，引起P190的磷酸化，从而促进髓鞘生成。最后，通过体内实验，进一步验证了PTN可以促进髓鞘再生的过程。
图2 PTN通过自分泌途径促进少突胶质细胞分化
（图源：Liu Z, et al., J Clin Invest, 2022）
本研究依然存在局限性。首先，根据质谱分析，在少突胶质细胞分化前后蛋白的分泌是动态的，进一步了解这些分泌因子在不同条件下对少突胶质细胞自身或其它细胞的影响，将会是有趣的研究。此外，由于OPC在分化过程表面积变化了成千上万倍，COPII对膜蛋白的运输的影响也有待探究。
原文链接：http://www.jci.org/articles/view/155096
本文第一作者为厦门大学博士后刘志雄、博士生严旻标和硕士生雷婉莹，通讯作者为厦门大学生命科学院张亮副教授和厦门大学附属第一医院王占祥教授。研究受到国家自然科学基金、中央高校基本科研基金和国家重点研发计划等资助。
第一作者刘志雄（后排左三），共同第一作者严旻标（后排左二），共同第一作者雷婉莹（后排左一），通讯作者张亮（后排右三）
（照片提供自：厦门大学张亮/王占祥团队）
共同通讯作者王占祥教授
（照片提供自：厦门大学张亮/王占祥团队）
【1】Front Cell Neurosci 综述︱小胶质细胞膜蛋白或受体在神经炎症与退行性变中的作用及研究进展
【2】Nat Biomed Eng︱利用透过大脑的红外光调控深脑神经活动
【3】Neurosci Bull综述︱ 阿尔茨海默病体液生物标志物的研究进展、问题及前景
【4】Current Biology︱陈忠团队在组胺调控摄食机制方面取得新成果：H2受体依赖的内侧隔核组胺能回路
【5】Nat Commun︱郭明团队发现线粒体分裂新机制和防治帕金森病新靶点
【6】Front Cell Neurosci︱施鹏/刘振课题组合作揭示多种因素感音性听力损失的共有分子机制
【7】Cell Death Dis︱李纤课题组揭示少突胶质前体细胞铁死亡在脑出血后白质损伤中的作用
【8】Front Mol Neurosci︱高尚邦课题组解析运动神经元震荡子的构成与分子机制
【1】科研技能︱第四届近红外脑功能数据分析班（线上：2022.4.18~4.30）
【2】科研技能︱磁共振脑网络分析入门班（线上：2022.4.6~4.16）
参考文献（上下滑动查看）
[1] Murta V, Ferrari C. Peripheral Inflammation and Demyelinating Diseases[J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 949: 263-285.
[2] Venditti R, Wilson C, De Matteis M A. Exiting the ER: what we know and what we don't[J]. Trends Cell Biol, 2014, 24(1): 9-18.
[3] Lang M R, Lapierre L A, Frotscher M, et al. Secretory COPII coat component Sec23a is essential for craniofacial chondrocyte maturation[J]. Nat Genet, 2006, 38(10): 1198-203.
[4] Wang B, Joo J H, Mount R, et al. The COPII cargo adapter SEC24C is essential for neuronal homeostasis[J]. J Clin Invest, 2018, 128(8): 3319-3332.
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[6] Baron W, Hoekstra D. On the biogenesis of myelin membranes: sorting, trafficking and cell polarity[J]. FEBS Lett, 2010, 584(9): 1760-70.
制版︱王思珍
本文完